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Terapia celular para la osteonecrosis

Valérie Gangji, MDPhDa'*, Jean-Philippe Hauzeur, MDPhDb

Palabras Clave

•  Osteonecrosis • Médula ósea • Célula madre • Terapia celular

La osteonecrosis (ON) atraumática de la cabeza femoral es un trastorno doloroso de la cadera asociado habitualmente a tratamiento corticoide y alcoholismo que a menudo conduce en última instancia a colapso de la cabeza femoral con la consiguiente artroplastia total de cadera.1 Se han realizado diversos intentos para potenciar la reparación del secuestro osteonecrótico antes de que se produzca el colapso porque la artroplastia total de cadera no es una buena opción en los pacientes jóvenes. Aunque se han propuesto diferentes mecanismos fisiopato-lógicos que provocan isquemia, ninguno explica la reparación ósea insuficiente tras la lesión y su evolución al colapso óseo. Hernigou et al.2 fueron de los primeros en sugerir que la ON podría ser también una enfermedad de las células óseas o de las células madre mesenquimatosas. Se ha observado que el grado de actividad y el número de células mesenquimatosas del compartimento hematopoyético y estromal en los pacientes con ON de la cabeza femoral es inferior al normal,3 así como la capacidad de proliferación de las células osteoblásticas.4 Estos hallazgos plantean la posibilidad de un enfoque fisiopatológico del tratamiento de la ON mediante implantación en la lesión necrótica de células madre de tejidos mesenqulmatosos como el hueso obtenidas tras concentración de la médula ósea autóloga.5,6

Este artículo de revisión describe la remodelación ósea en el contexto de la ON como enfermedad ósea, el uso de células madre en enfermedades óseas y vasculares y la terapia celular en la ON.

REMODELACIÓN ÓSEA

El esqueleto es un tejido muy dinámico microscópicamente, capaz de soportar fuerzas muy elevadas, que depende, entre otros factores, de la capacidad para remodelar y reparar las continuas microfisuras o lesiones que aparecen dentro del hueso. Los mecanismos fundamentales de remodelación ósea podrían ser similares en el hueso trabecular y en el cortical y tienen lugar en lo que se ha denominado unidad multicelular básica (UMB) que comprende osteoclastos, osteoblastos y osteocitos dentro de la cavidad de remodelación ósea. Hauge et al.7 demostraron que las células de la UMB en ambos compartimentos no están en contigüidad directa con la médula ósea sino que están cubiertas por células de revestimiento óseo que parecen estar conectadas con las células de revestimiento óseo de la superficie ósea quiescente. De hecho, estas células de revestimiento óseo sobre la superficie ósea inactiva están comunicadas con los osteocitos inmersos en la matriz ósea.7 Los capilares atraviesan la cubierta de células de revestimiento óseo y presumiblemente actúan como conducto para las células necesarias en la UMB.7 La UMB (formada por osteoclastos, osteoblastos y osteocitos) está dentro del compartimento de remodelación ósea que comprende la UMB, la cubierta de células de revestimiento óseo y los capilares asociados.7

Conociendo esta estructura es más fácil comprender el papel clave de los osteocitos en el control de la remodelación ósea a pesar de estar atrapados en la matriz ósea. Está claro que los osteocitos pueden percibir las microfisuras y la presión mecá-nicay que son sensibles a los cambios en el ambiente hormonal del hueso (p. ej., glucocorticoides), activando esencialmente la remodelación ósea quizá mediante comunicación con las células de revestimiento óseo.8,9 Por analogía con la remodelación del hueso cortical, que está claramente asociada al crecimiento de un vaso sanguíneo en la zona de remodelación,10 la supuesta penetración de un capilar en el compartimento de remodelación ósea aporta el suministro vascular a las células en la UMB del hueso trabecular y podría aportar también los osteoclastos necesarios y, por consiguiente, los osteoblastos necesarios para la remodelación ósea tanto en hueso trabecular como cortical.

Dentro de la UMB las células preosteoblásticas, que expresan RANKL,11 controlan probablemente la diferenciación de los osteoclastos a partir de los progenitores hematopoyéticos. De hecho, al finalizar la fase de resorción ósea se produce una oleada de formación ósea dirigida, en parte, por factores producidos por el osteoclasto que estimulan la diferenciación y la actividad del osteoblasto, probablemente mediante contacto directo célula a célula entre osteoclasto y osteoblasto. En el contexto de esta actividad coordinada en la UMB, varias células son los objetivos de la ON: osteoblasto, osteocito y posiblemente la célula endotelial en los capilares.

OSTEONECROSIS, UNA ENFERMEDAD ÓSEA

Aunque se han publicado numerosos estudios sobre la patogenia de la ON, continúan discutiéndose los mecanismos fisiopatológicos que pueden estar implicados. Se han propuesto diferentes mecanismos que conducen a isquemia como émbolos grasos,12 taponamiento microvascular de los vasos sanguíneos de la cabeza femoral por grasa de la médula ósea,13 embolización retrógrada de la grasa de la médula ósea,14 y coagulación intravascular.15 No obstante, ninguno de estos mecanismos explora la lesión necrótica como una enfermedad ósea. A principios de la década de los ochenta se planteó el concepto de presión celular acumulada, que es una teoría que propone que las células óseas están expuestas a presiones o agresiones múltiples cuyos efectos se acumulan hasta un punto en que las células no pueden sustentarse y mueren.16 Un conocimiento más profundo de la biología ósea y de los factores de riesgo de ON llevó a reevaluar estos mecanismos. De hecho, la ON se caracteriza por apoptosis de los osteocitos y de las células de revestimiento del hueso trabecular en la lesión necrótica pero también a distancia de la lesión en el fémur proximal.17 La capacidad de replicación de las células osteoblásticas obtenidas de la región inter-trocantérea del fémur es menor en los pacientes con ON que en los pacientes con artrosis.4 El número y la actividad de las unidades formadoras de colonias de fibroblastos, que refleja el número de células madre mesenquimatosas que podrían formar osteoblastos maduros, están reducidos en los pacientes con ON.2,3 Además, la función de los capilares que sirven como conducto para las células necesarias en la UMB y suministran sangre dentro del compartimento de remodelación ósea podría estar alterada por émbolos o trombosis.12,14 Esta remodelación ósea alterada puede ser responsable de tres fenómenos diferentes en la patogenia de la ON: 1) aparición de la propia ON; 2) reparación ósea tras la ON, y 3) evolución a fractura subcondral. En primer lugar los glucocorticoides inhiben la osteoblastogenia y promueven la apoptosis de osteoblastos y osteocitos.18,19 La apoptosis del osteocito podría alterar el papel mecanosensor de estas células y evitar la adaptación del hueso a la isquemia y los cambios medulares presentes en las etapas iniciales de la ON.19-21 El descenso de la capacidad del osteoblasto para proliferar podría reflejar la alteración del papel mecanosensor de la red canalicular del osteocito y explicar la evolución desde isquemia y edema de la médula ósea a ON.4 En segundo lugar, en una etapa muy temprana, una capacidad de reparación adecuada podría hacer reversible la lesión. Un mecanismo de reparación insuficiente con descenso de la formación ósea explicaría la evolución a una etapa más avanzada de ON y a fractura subcondral. La velocidad de formación ósea está determinada en gran medida por el número de osteoblastos, que a su vez está determinado por la velocidad de replicación de las células progenitoras.22 En tercer lugar, la función capilar alterada permite a las células madre viajar desde la médula ósea a la superficie ósea para satisfacer la demanda de remodelación ósea necesaria para reparar la lesión necrótica.

CÉLULAS MADRE ADULTAS

Las células madre adultas son capaces de mantener, generar y remplazar células diferenciadas al máximo dentro de su propio tejido específico como consecuencia del recambio celular fisiológico o de daño tisular por lesión.23 Las poblaciones de células progenitoras y de células madre son los componentes superiores de sistemas continuos de renovación celular en casi todos los tejidos humanos. Las células madre adultas más accesibles son las hematopoyé-ticas, que residen principalmente en la médula ósea pero que pueden obtenerse con más facilidad de la sangre mediante citaféresis. El sistema hematopo-yético ha sido considerado clásicamente como un sistema jerárquico y organizado con células madre autorrenovadoras multipotentes en la cima, células progenitoras comprometidas en la zona media y células precursoras restringidas por linaje de las que se originan las células diferenciadas terminales en la base. La médula ósea contiene células madre hematopoyéticas, que originan células sanguíneas (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) y que se mueven entre la médula ósea y la sangre periférica, y células madre mesenquimatosas.

Las células estromales mesenquimatosas (CEM) son células estromales no hematopoyéticas obtenidas al principio de la médula ósea y después de otros tejidos conjuntivos del adulto. Tienen capacidad de diferenciación multilinaje y pueden originar diversas células como adipocítos, osteoblastos, condrocitos, miocitos, tenocitos y células nerviosas.24-28 Pueden contribuir a la regeneración de los tejidos mesenqu i matosos como hueso, cartílago, músculo, ligamento, tendón, adiposo y estroma. Sin embargo, el paradigma clásico de diferenciación de la célula madre restringida a su linaje específico de órgano está en duda porque las células madre adultas, incluyendo las células madre hematopoyéticas, conservan una plasticidad de desarrollo que les permite diferenciarse más allá de los límites del linaje y del tejido.29,30 Las células madre derivadas de hueso, médula ósea y tejidos peri-trabeculares en hueso trabecular, periostio, cartílago, músculo, grasa y pericitos vasculares son capaces de diferenciarse en múltiples fenotipos como hueso, cartílago, tendón, grasa, músculo y nervio.31-34 Esta característica tiene implicaciones importantes en el diseño de las estrategias de ingeniería tisular porque dichas células derivadas de un tejido podrían ser útiles para formar otros tipos de tejidos.

Figura 1. A. Células osteoblásticas teñidas por actividad fosfatasa alcalina, un marcador de diferenciación celular ósea. Las células osteoblásticas fueron obtenidas de cultivo de médula ósea humana en medios osteógenos. B. Capacidad de las células osteoblásticas para mineralizar cuando se cultivan en medios osteógenos. Las células osteoblásticas fueron obtenidas de cultivo de médula ósea humana en medios osteógenos y se permitió la diferenciación celular hasta lograr un nodulo de mineralización (teñido con rojo alizarina).

Los aspirados de médula ósea y el hueso trabecular contienen CEM aunque la cantidad obtenida de los aspirados es <0,01%.35'36 En el laboratorio, las CEM de la médula ósea pueden obtenerse y multiplicarse con protocolos relativamente sencillos basados en expansión en cultivo de células adhe-rentes. Las CEM expandidas pueden guiarse a través de vías de diferenciación específicas en cultivo utilizando medios específicos que contienen factores de crecimiento u otras sustancias como dexametasona (fig. D.24,34)

En el hueso, la remodelación continua requiere la formación de muchos osteoblastos nuevos. Los osteoblastos proceden de modo continuo de un número mucho menor de preosteoblastos y de células progenituras previas. El número de células madre verdaderas necesarias para mantener este proceso puede ser muy escaso (una media de menos de 1 de cada 20.000 células nucleadas en médula ósea nativa).35 Se cree que las CEM son reservorios de células reparadoras que carecen de características específicas de tejido y están preparadas ante diferentes señales para movilizarse y diferenciarse en células de un linaje de tejido conjuntivo. La activación de células madre y la proliferación de células proge-nitoras para formar osteoblastos nuevos se aceleran mucho como consecuencia de traumatismo, fractura, inflamación, necrosis y tumores.37 La movilización y diferenciación de CEM puede modificarse mediante quimiotaxis e interacciones con la matriz extracelular a través de proteínas transmembrana como las inte-grinas,38,39 aunque en muchos casos las CEM parecen diferenciarse hacia la población celular local bajo la influencia del microambiente.

CÉLULAS MADRE EN REPARACIÓN ÓSEA

Las células de la médula ósea contribuyen a la reparación ósea tras trasplante local o sistémico en animales y en el ser humano. La viabilidad del alo-trasplante de médula ósea para tratar una enfermedad ósea sistémica quedó demostrada en niños con osteogenia imperfecta avanzada.40 En dicho estudio las células mesenquimatosas derivadas de la médula ósea funcional prendieron y contribuyeron a la formación de hueso denso nuevo. No es posible aumentar el porcentaje de osteoblastos injertados si sólo se trasplantan células madre mesenquimatosas (células estromales de médula ósea adherente plástica).41 La interpretación de estas observaciones era que las células diferentes de las de la población adherente, en la que se cree que residen las células mesenquimatosas, pueden ser potentes progenitores trasplantabas de osteoblastos, en consonancia con los estudios de laboratorio que muestran que las células no adherentes pueden formar hueso. En el ratón se ha demostrado que el trasplante de células adherentes lograría el injerto de células adherentes trasplantadas que representan el 1,5% de los osteocitos y osteoblastos. Por el contrario, el trasplante de células no adherentes logró cúmulos de células donantes que representaban el 18% de dichas células óseas. Estos datos indicaban que las células de médula ósea no adherentes tienen una actividad repobladora más potente que las células adherentes tras infusión sistémica y que existen dos poblaciones presumiblemente distintas de células de la médula ósea con capacidad para generar osteoprogenitores.

Para la enfermedad ósea localizada se han utilizado varios planteamientos experimentales en modelos animales para obtener la formación ósea en defectos óseos segmentarios como implantación de médula ósea,42 de CEM,43 de plantillas de matriz extracelular osteoconductoras,44,45 y de proteínas morfógenas óseas (BMP) en distintas matrices.(46,47)

En el ser humano pocos estudios han evaluado la eficacia de la implantación de médula ósea en enfermedades óseas como seudoartrosis, artrodesis vertebral u ON (tabla 1). Goel et al.48 evaluaron el efecto del injerto percutáneo de médula ósea en pacientes con seudoartrosis tibial logrando la consolidación en la mayoría de los pacientes. Siwach et al.49 trataron a 72 pacientes con retraso de consolidación o seudoartrosis de una fractura o con escasa regeneración en transporte óseo segmentario o alargamiento de extremidad con inyección percutá-nea de médula ósea autóloga. Consiguieron la consolidación en 68 de 72 pacientes. Los resultados de estas técnicas pueden estar influidos por el número de CEM inyectadas en la seudoartrosis. Se calcula que son necesarios 20 mi de médula ósea para generar 3 mi de hueso nuevo.50,51

CÉLULAS MADRE EN REPARACIÓN VASCULAR

Se cree que las células progenitoras endoteliales circulan en los organismos adultos y pueden ser atraídas e incorporadas en puntos de neovasculari-zación fisiológica o patológica.(52,53) Surgieron nuevos enfoques terapéuticos para promover la angiogenia cuando se planteó que la infusión de células madre derivadas de médula ósea circulantes o progenitoras endoteliales puede mejorar la recuperación del flujo sanguíneo en distintos modelos isquémicos.(52,54) Por tanto no es posible concluir si estos efectos pueden atribuirse a la incorporación de células madre en la pared de nuevos vasos o en citocinas liberadas por las células de la médula ósea quimioatraídas que inducen la proliferación de células musculares lisas y endoteliales residentes. Recientemente, Kinhaird et al.55 indicaron que las células estromales derivadas de hueso humanas cultivadas promueven la arterio-genia mediante mecanismos paracrinos. Demostraron que la expresión de genes codificadores de citocinas relacionadas con la arteriogenia (factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF], factor 2 de crecimiento fibroblástico [FGF-2], interleucina-6 y factor de crecimiento placentario) estaba aumentada. Además, en un modelo de isquemia de la pata trasera de ratón la inyección Intramuscular del medio cultivado de esas células estromales derivadas del hueso mejoró la recuperación del flujo sanguíneo colateral y la función de la extremidad. Llegaron a la conclusión de que la señalización paracrina, y no la incorporación celular, puede ser un mediador importante de la terapia con médula ósea en la isquemia tisular. Otros estudios con diferentes técnicas obtuvieron las mismas conclusiones de que las células madre promueven el crecimiento vascular mediante efectos paracrinos y no por incorporación a la pared de los vasos en crecimiento.(56,57)

De modo similar, un estudio aleatorizado comparativo sobre la angiogenia terapéutica en pacientes con isquemia de la extremidad mediante trasplante autólogo de células de médula ósea explicó su efecto terapéutico por la inyección de células madre endoteliales y por la liberación de factores angiógenos (VEGF, FGF-2) y angiopoyetina-2 con importantes funciones conocidas en la maduración y mantenimiento del sistema vascular.(58) Además, en el contexto de la enfermedad ósea, Wang et al.59 mostraron que el aumento de producción de VEGF por células osteoblásticas tiene un efecto pronunciado en el hueso, aparentemente por aumento de la angiogenia y el consiguiente flujo de entrada de osteoblastos en la superficie ósea.

Tabla 1

Pruebas a favor del

uso terapéutico del trasplante de médula ósea en el

ser humano

Referencia

Enfermedad ósea

Tipo de estudio

Resultados

Horwitz etal., 199940

Osteogenia imperfecta

Estudio prospectivo

Células mesenquimatosas injertadas contribuyen a la formación de hueso nuevo

Healey etal., 199070

Seudoartrosis tras resección de osteosarcoma

Estudio retrospectivo

Consolidación en 5/8 pacientes en 12 semanas

Conolly etal., 199171

Seudoartrosis tibial

Estudio retrospectivo

Consolidación en 18/20 pacientes

Goel etal., 200548

Seudoartrosis tibial

Estudio prospectivo

Consolidación en 15/20 pacientes en 14 semanas

Siwach

Seudoartrosis de fractura

Estudio

Consolidación ósea en

etal., 200149

o escasa regeneración en trasporte óseo segmentario o alargamiento de extremidad

retrospectivo

68/72 pacientes

Hernigou etal., 200550

Seudoartrosis atrófica de diáfisis tibial

Estudio retrospectivo

Consolidación en 53/60 pacientes

Gangji et al., 20045

ON de la cabeza femoral

Estudio comparativo con ocultación doble

Retraso de progresión de ON

Hernigou et al., 20026

ON de la cabeza femoral

Estudio prospectivo

Retraso de progresión de ON

       

También se ha demostrado la capacidad de la implantación de células mononucleares de la médula ósea para estimular la angiogenia en pacientes con infarto de miocardio. El miocardio infartado pudo repararse mediante trasplante intramiocárdico e intracoronario de células de la médula ósea.(60-62)

TERAPIA CELULAR EN LA OSTEONECROSIS DE LA CABEZA FEMORAL

Repasamos los estudios sobre el tratamiento de la ON con terapia celular desde el primero en 1994 hasta la actualidad. El trasplante autólogo de médula ósea se empleó por primera vez en un paciente con ON de la cabeza humeral por drepanocitosis. Hernigou et al.(63,64) publicaron el caso de un paciente de 13 años con ON de la cabeza humeral secundaria a drepanocitosis.64 El trasplante de médula ósea mediante infusión intravenosa se llevó a cabo tras la quimioterapia e irradiación linfática total para suprimir la respuesta inmunitaria. El donante era un hermano antígeno leucocitario humano (HLA) idéntico hetero-cigótico para la drepanocitosis. Tres meses después del trasplante las radiografías mostraron una reconstrucción rápida de la epífisis humeral proximal y las imágenes RM en T1 mostraron una tendencia a la normalización de la señal de la médula ósea en esta región. Además, el dolor y el arco de movilidad mejoraran mucho. Más adelante, Hernigou et al.5,6 y Gangji et al. estudiaron la eficacia de la implantación de médula ósea en la lesión necrótica de la ON de la cabeza femoral. Aspiraran 400 mi de médula ósea de la cresta ilíaca anterior con el paciente bajo anestesia general y después la transfirieron a un equipo de obtención de médula ósea. El resto de la preparación de la médula ósea tuvo lugar en una sala estéril de la unidad de terapia celular y molecular. Mientras tanto realizaron el segundo paso de la técnica, la descompresión nuclear. Bajo control radioscópico introdujeron manualmente un trépano de 3 mm a través del trocánter, cuello y cabeza del fémur hasta la lesión necrótica. Colocaron la punta del trépano a una distancia de 2 a 3 mm del cartílago articular (fig. 2). En la unidad de terapia celular y molecular filtraron la médula ósea para eliminar las espículas óseas, la grasa y los restos celulares. Después separaron las células mononucleares en un separador celular y las concentraron hasta un volumen final de 50 mi. Inyectaron esta médula ósea a través del trépano colocado en la lesión necrótica.

Figura 2. Radiografía de perfil durante descompresión nuclear e implantación de médula ósea. Este trépano de 3 mm es introducido a mano guiado por radioscopia en la región anterosuperior de la cabeza femoral y su extremo se coloca en la lesión necrótica a 3 mm del hueso subcondral

Gangji et al.5 estudiaron 13 pacientes (18 caderas) con ON de la cadera femoral estadio I o II (sin fractura subcondral) según el sistema de la Association Research Circulation Osseous en un estudio comparativo con ocultación doble. Los factores de riesgo asociados eran tratamiento corticoide y alcoholismo en todos los pacientes menos dos. Fueron asignados a descompresión nuclear exclusivamente (grupo de referencia) o a descompresión nuclear e implantación de células mononucleares de médula ósea (grupo de injerto de médula ósea). Los criterios de valoración eran la seguridad, los síntomas clínicos y la progresión de la enfermedad. Después de 24 meses de seguimiento hubo una mejoría significativa del dolory de los síntomas articulares en el grupo de injerto de médula ósea (P = 0,021). A los 24 meses cinco de ocho caderas del grupo de control habían avanzado a un estadio III (fractura subcondral) frente a sólo una de las diez caderas del grupo de injerto de médula ósea (P = 0,016). El análisis de supervivencia mostró una diferencia significativa entre los dos grupos en el tiempo transcurrido hasta el colapso. Además, en el grupo de injerto de médula ósea el volumen de la lesión necrótica descendió un 35% a los 24 meses. De modo similar, Hernigou y Beaujean6 publicaron los resultados de un estudio prospectivo de 189 caderas en 116 pacientes tratados mediante descompresión nuclear e injerto de médula ósea en 2002. Hicieron un seguimiento de entre 5 y 11 años con una media de 7 años. Los factores de riesgo asociados eran tratamiento corticoide en el 16%, alcoholismo en el 30%, drepanocitosis en el 34%, trasplante de órgano en el 11 %, idiopático en el 5% y miscelánea en el 4%. Los criterios de valoración eran los cambios en los síntomas clínicos, la progresión en estadios radiográficos y la necesidad de artroplastia de cadera. Cuando los pacientes fueron tratados antes del colapso (estadio I y II), emplearon una artroplastia de cadera en 9 de las 145 caderas. Fue necesaria una artroplastia total de cadera en 25 caderas de las 44 operadas tras colapso (estadio III y IV). El número de CEM implantadas era significativamente inferior en la ON relacionada con corticoides, alcohol o trasplante de órgano que en los pacientes con drepanocitosis. El número diferente de células progenitoras podría haber influido en el resultado.

En conjunto los dos estudios mostraron una mejoría más pronunciada de la conservación de la cabeza femoral tras implantación de células madre en el estadio inicial de ON de la cabeza femoral.

HIPÓTESIS DE LA EFICACIA DE LA IMPLANTACIÓN DE CÉLULAS DE LA MÉDULA ÓSEA EN LA LESIÓN OSTEONECRÓTICA

Avances recientes en el conocimiento de la fisiopa-tología de la ON indican que es posible que el descenso de la reserva de células madre mesenqui-matosas del fémur proximal y de la velocidad de proliferación celular osteoblástica implique un número insuficiente de osteoblastos para satisfacer las necesidades de remodelación ósea en las etapas iniciales de la enfermedad. La insuficiencia de células osteógenas podría explicar el mecanismo de reparación inadecuado que conduce al colapso de la cabeza femoral. La efectividad de las.células de la médula ósea puede estar relacionada con la disponibilidad de células madre, mesenquimatosas y madre endoteliales dotadas de propiedades osteógenas y angiógenas por un incremento de contenido de dichas células en la cabeza femoral mediante implantación de médula ósea. De hecho, en los estadios iniciales de la ON la obtención de una capacidad de reparación suficiente mediante implantación de células osteógenas podría hacer que las lesiones fueran reversibles. En un estudio realizado por nosotros el volumen de la lesión necrótica disminuyó un 35% en los pacientes con injerto de médula ósea y aumentó un 23% en el grupo de referencia. Este hallazgo sugiere también que las lesiones necróticas podrían ser reversibles. La eficacia de las BMP, como BMP-2 o BMP-7, en lesiones óseas como seudoartrosis65 u ON66 podría explicarse por los mismos mecanismos porque tienen capacidad para iniciar la formación de hueso nuevo mediante atracción de células madre mesenquimatosas y estimulación de su diferenciación en células osteoprogenitoras. Otra explicación posible del efecto terapéutico déla implantación de médula ósea es que las células inyectadas aportan factores óseos y angiógenos que aumentan la osteogenia y la angiogenia.59 El FGF-2,67,68 el factor de crecimiento transformador-p,69 el factor de crecimiento derivado de plaqueta y el VEGF presentes en la médula ósea pueden actuar también como sustrato terapéutico para promover la formación de hueso. Incluso han demostrado capacidad para aumentar la formación de hueso en reparación de fractura67,69 y ON.68 No obstante, son necesarios estudios más amplios y el uso de otras técnicas para conocer por completo los resultados de la terapia celular en la ON porque no es posible localizar las células de la médula ósea tras la inyección ni demostrar que la reparación ósea está causada por las células de la médula ósea inyectadas.

RESUMEN

Los primeros estudios sobre implantación de células de la médula ósea en los estadios iniciales de la ON han demostrado la seguridad y cierto grado de eficacia clínica de esta nueva modalidad terapéutica. Este éxito debería modificar el tratamiento del estadio inicial de la ON en el futuro. Mientras tanto son necesarios estudios comparativos y aleatorizados más amplios dirigidos a confirmar estos resultados esperanzadores. Sólo será posible mejorar los resultados clínicos mejorando aún más el producto celular, incluyendo la mejora de las técnicas de obtención, concentración y selección de subpoblaciones de células progenitoras de médula ósea así como la mejora del sistema de implantación de células madre y de la selección de los productos celulares adaptados a la fisiopatología de la reparación ósea en la ON. Es improbable que los estudios clínicos en el ser humano sean suficientes para identificar el papel respectivo de cada uno de estos mecanismos posibles de la terapia con células madre, lo que subraya la necesidad de realizar en paralelo estudios de laboratorio y en animales. Estos avances recientes en el uso de la biología de las células madre pueden mejorar su potencial terapéutico.

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